<p>Weill Cornell Medicine 的研究人員發(fā)現(xiàn)了人類(lèi)和小鼠肺腫瘤細(xì)胞之間微小但顯著的代謝差異，解釋了先前研究結(jié)果的差異，并指出了開(kāi)發(fā)癌癥治療的新策略。</p> <p><br />這項(xiàng)工作于 1 月 30 日發(fā)表在 Cancer Discovery 上，重點(diǎn)關(guān)注肺腺癌，這是一種常見(jiàn)但通常難以治療的癌癥，研究人員長(zhǎng)期以來(lái)一直在小鼠模型中進(jìn)行研究。在某些情況下，這些模型與人類(lèi)臨床觀察結(jié)果并不完全一致，新論文說(shuō)明了原因：特定基因突變對(duì)小鼠和人類(lèi)的腫瘤生長(zhǎng)具有相反的影響。</p> <p><br />該項(xiàng)目的靈感可以追溯到十多年前，當(dāng)時(shí)合著者本杰明&middot;斯坦 (&nbsp;Benjamin Stein&nbsp;) 作為一名研究生正在研究腫瘤抑制因子 LKB1 在新陳代謝中的作用，他現(xiàn)在是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)癌癥生物學(xué)講師。在小鼠中，包含兩個(gè)關(guān)鍵基因 KRAS 和 TP53 突變的腫瘤可以通過(guò)獲得第三個(gè)基因 LKB1 的突變變得更具侵襲性。</p> <p><br />&ldquo;但臨床數(shù)據(jù)表明，這三種突變并沒(méi)有真正在人類(lèi)中以高頻率同時(shí)發(fā)生。&rdquo;Stein 說(shuō)。</p> <p><br />在威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院桑德拉和愛(ài)德華邁耶癌癥中心前任主任劉易斯坎特利博士的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始他的博士后任命后，斯坦決定專(zhuān)注于解碼這種差異。</p> <p><br />當(dāng)時(shí)，共同主要作者John Ferrarone 博士正在思考隔壁人類(lèi)臨床數(shù)據(jù)中的相同觀察結(jié)果，作為醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)研究員在共同資深作者Harold Varmus博士的實(shí)驗(yàn)室工作，他是劉易斯托馬斯大學(xué)教授醫(yī)學(xué)和邁耶癌癥中心的成員。</p> <p><br />&ldquo;我對(duì)這個(gè)項(xiàng)目的主要興趣更多是從臨床角度出發(fā)，所以我有興趣了解是否有一種方法可以潛在地利用具有這些常見(jiàn)突變的腫瘤。&rdquo;現(xiàn)在是威爾康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)講師的 Ferrarone 說(shuō)。</p> <p><br />與 Varmus、Cantley（現(xiàn)供職于 Dana Farber 癌癥中心）以及 Weill Cornell 和其他機(jī)構(gòu)的其他合作者合作，研究人員開(kāi)始深入研究這三種基因的產(chǎn)物在小鼠模型和培養(yǎng)的人類(lèi)中的行為方式細(xì)胞。該小組采用的技術(shù)范圍從基因工程、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和小鼠模型的前沿到經(jīng)典的生化和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)。</p> <p><br />&ldquo;在遺傳、蛋白質(zhì)和代謝物水平上使用多種方法使我們能夠更全面地了解每個(gè)物種內(nèi)部正在發(fā)生的事情，然后嘗試交叉關(guān)聯(lián)和剖析兩者之間的差異。&rdquo;Stein 說(shuō)。</p> <p><br />由于這兩個(gè)物種對(duì)代謝酶磷酸丙糖異構(gòu)酶 (TPI1) 的調(diào)節(jié)存在細(xì)微差異，因此多學(xué)科方法確定了由 LKB1 驅(qū)動(dòng)的小鼠和人類(lèi)之間葡萄糖代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵差異。因此，攜帶 KRAS 和 TP53 突變的小鼠腫瘤也通過(guò)突變 LKB1 獲得顯著的代謝優(yōu)勢(shì)。</p> <p><br />但在人類(lèi)中，在相同情況下突變 LKB1 似乎會(huì)傷害腫瘤細(xì)胞，因?yàn)樗鼈儾辉倌苷{(diào)節(jié) TPI1 和葡萄糖代謝。這就解釋了為什么這三種突變很少在人類(lèi)癌癥中同時(shí)發(fā)生。</p> <p><br />這些結(jié)果表明了一種治療肺腺癌的新策略：靶向 LKB1 控制的代謝途徑。</p> <p><br />&ldquo;去除主調(diào)節(jié)酶可能會(huì)產(chǎn)生非常不利的影響。&rdquo;Stein 說(shuō)，&ldquo;所以現(xiàn)在的討論更多是關(guān)于向下游發(fā)展并瞄準(zhǔn)其他分子。&rdquo;</p> <p><br />盡管如此，他和 Ferrarone 對(duì)指導(dǎo)未來(lái)藥物發(fā)現(xiàn)工作的工作持樂(lè)觀態(tài)度。對(duì)于嚴(yán)重依賴小鼠模型來(lái)篩選候選藥物的研究人員來(lái)說(shuō)，新發(fā)現(xiàn)也聽(tīng)起來(lái)是一個(gè)警示，因?yàn)樵诋?dāng)前的小鼠腫瘤模型中實(shí)際上可能會(huì)遺漏可能對(duì)人類(lèi)癌癥有效的化合物。</p> <p><br />Alan Dove 是 Weill Cornell Medicine 的自由撰稿人。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點(diǎn)。</p> </blockquote>