<p>大約三分之一的東亞人有一種基因變異，會(huì)導(dǎo)致&ldquo;亞洲紅暈&rdquo;，即飲酒后出現(xiàn)的一種獨(dú)特的紅色臉紅。這是由于身體無(wú)法清除乙醛，乙醛是酒精代謝的有毒副產(chǎn)物。</p> <p>&nbsp;</p> <p>這種變異造成的危害比雞尾酒會(huì)上的尷尬更大。乙醛脫氫酶是一種將乙醛轉(zhuǎn)化為醋酸鹽的酶(人體無(wú)害地排出醋酸鹽)，缺乏這種酶會(huì)顯著增加全世界約5.4億攜帶這種變異基因的人患冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是那些飲酒的人。</p> <p>&nbsp;</p> <p>斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院1月25日發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究表明，缺乏ALDH2會(huì)損害血管內(nèi)部的細(xì)胞。心血管醫(yī)學(xué)和放射學(xué)教授、斯坦福心血管研究所主任、該研究的資深作者約瑟夫&middot;吳醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，這種損害在很大程度上解釋了這種情況與冠狀動(dòng)脈疾病高發(fā)率之間的聯(lián)系。</p> <p>&nbsp;</p> <p>研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種廣泛使用的抗糖尿病藥物，它可以保護(hù)飲酒的ALDH2缺乏癥患者的內(nèi)皮細(xì)胞不受損害。</p> <p>&nbsp;</p> <p><span class="h1"><strong>一種效率較低的酶</strong></span></p> <p><br />那些具有導(dǎo)致ALDH2缺陷的基因突變的人產(chǎn)生一種略有不同的酶，ALDH2*2。這種變體在去除乙醛方面的效果要差得多，乙醛會(huì)積累并造成包括基因突變?cè)趦?nèi)的危害;肝損傷;癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加;而且，根據(jù)這項(xiàng)研究，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷會(huì)導(dǎo)致血管功能障礙。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Simon H. Stertzer醫(yī)學(xué)博士Wu教授說(shuō):&ldquo;我們懷疑對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的傷害是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病的原因，但機(jī)制仍然未知。&rdquo;他和同事們開(kāi)始研究ALDH2缺乏是如何損害這些細(xì)胞的，以及是否有可能中斷這一過(guò)程。</p> <p>&nbsp;</p> <p>為了尋找心臟病和遺傳標(biāo)記之間的聯(lián)系，研究人員首先對(duì)日本生物銀行的數(shù)據(jù)進(jìn)行了全基因組搜索。他們發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致ALDH2缺乏的基因變異與冠狀動(dòng)脈疾病密切相關(guān)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>然后，研究小組通過(guò)跟蹤血液流動(dòng)，測(cè)試了血管擴(kuò)張的能力，從而測(cè)試了內(nèi)皮細(xì)胞的性能。他們使用一個(gè)戴在手指上的裝置，在研究對(duì)象喝酒前后立即對(duì)他們進(jìn)行了測(cè)試。心血管研究所講師、該論文的主要作者郭洪超博士說(shuō):&ldquo;研究表明，對(duì)于攜帶這種變異的人來(lái)說(shuō)，即使只喝一杯酒也會(huì)顯著損害血管舒張，但對(duì)沒(méi)有這種變異的人來(lái)說(shuō)沒(méi)有影響。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>然后，研究小組在培養(yǎng)皿中使用轉(zhuǎn)基因人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制造aldh2缺陷的內(nèi)皮細(xì)胞;這些結(jié)果表明，與沒(méi)有這種缺陷的細(xì)胞相比，氧化應(yīng)激和炎癥導(dǎo)致的細(xì)胞損傷增加，而放松血管的一氧化氮的產(chǎn)生減少。Guo說(shuō)，所有這三種變化都代表了ALDH2變體損害或禁用內(nèi)皮細(xì)胞的方式。此外，所有這些有害影響在加入酒精后會(huì)被放大。</p> <p>&nbsp;</p> <p><span class="h1"><strong>尋找藥物</strong></span></p> <p><br />最后，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了基于計(jì)算機(jī)的分子搜索，以尋找可能彌補(bǔ)ALDH2缺失的化合物。他們發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)普遍用于治療糖尿病的藥物empagliflozin是一種很好的藥物。他們?cè)诰凭┞逗突加蠥LDH2缺乏癥的糖尿病小鼠模型中進(jìn)行了測(cè)試。用empagliflozin治療的小鼠血管反應(yīng)改善，內(nèi)皮細(xì)胞更健康，整體循環(huán)得到改善。</p> <p>&nbsp;</p> <p>為了確定這種糖尿病藥物的益處背后的機(jī)制，研究小組回到了實(shí)驗(yàn)室。他們向缺乏aldh2的人內(nèi)皮細(xì)胞中添加了一劑empagliflozin，發(fā)現(xiàn)這種藥物減少了細(xì)胞中的氧化損傷和炎癥。它還增加了一氧化氮的產(chǎn)生，大致彌補(bǔ)了所有適當(dāng)部位ALDH2的缺乏。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;Empagliflozin針對(duì)ALDH2*2的下游途徑，而不是直接刺激ALDH2的活性，所以它不會(huì)減少酒精臉紅。然而，它可以作為一種預(yù)防血管疾病的措施，特別是對(duì)于過(guò)度飲酒的ALDH2*2攜帶者等高風(fēng)險(xiǎn)患者。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>Wu希望看到臨床試驗(yàn)來(lái)檢查ALDH2缺乏和飲酒是否共同加劇糖尿病或現(xiàn)有冠狀動(dòng)脈疾病患者的內(nèi)皮功能障礙。吳說(shuō):&ldquo;如果得到證實(shí)，這應(yīng)該更好地告訴患者減少飲酒，特別是ALDH2攜帶者(那些酒精性臉紅的人)盡可能避免飲酒。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;此外，ALDH2變體與習(xí)慣性飲酒者患房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這是最常見(jiàn)的心律失常類型之一。&rdquo;Wu說(shuō)。&ldquo;我們正在使用患者特異性誘導(dǎo)多能干細(xì)胞模型，研究酒精誘導(dǎo)的心律失常在ALDH2攜帶者中的作用。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>吳說(shuō)，他的總體觀點(diǎn)很簡(jiǎn)單:&ldquo;如果你在喝酒，那就少喝。如果你不喝酒，那就別喝。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>綠石生物科學(xué)公司的研究人員參與了這項(xiàng)研究。</p> <p>&nbsp;</p> <p>這項(xiàng)工作得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(資助K99 HL150319, K99 HL150216, R01 AA11147, R35 GM119522, R01 HL130020, R01 HL126527, R01 HL113006, R01 HL146690和P01 HL141084)，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和煙草相關(guān)疾病研究計(jì)劃的支持。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點(diǎn)。</p> </blockquote>