<p>今天發(fā)表在《自然通訊》雜志上的一項(xiàng)研究揭示了SARS-CoV-2病毒產(chǎn)生的病毒毒素可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的COVID-19感染。</p> <p>&nbsp;</p> <p>這項(xiàng)研究顯示了部分SARS-CoV-2&ldquo;刺突&rdquo;蛋白如何破壞身體器官(如肺部)血管內(nèi)部的細(xì)胞屏障，導(dǎo)致所謂的血管泄漏。阻斷這種蛋白質(zhì)的活性可能有助于預(yù)防COVID-19的一些致命癥狀，包括肺水腫，肺水腫會(huì)導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;從理論上講，通過專門針對這一途徑，我們可以阻斷導(dǎo)致血管疾病和急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病機(jī)制，而不需要針對病毒本身，&rdquo;該研究的主要作者、加州大學(xué)伯克利分校的博士后學(xué)者斯科特&middot;比爾林說。&ldquo;鑒于所有正在出現(xiàn)的不同變體，以及單獨(dú)預(yù)防每種變體的感染的困難，除了完全阻止感染之外，關(guān)注這些致病的觸發(fā)因素可能是有益的。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>盡管許多疫苗懷疑人士對SARS-CoV-2刺突蛋白(COVID-19 mRNA疫苗的靶標(biāo))的潛在危險(xiǎn)表示擔(dān)憂，但研究人員表示，他們的工作沒有提供證據(jù)表明，在沒有病毒感染的情況下，刺突蛋白會(huì)引起癥狀。相反，他們的研究表明，刺突蛋白可能與病毒和身體自身的免疫反應(yīng)協(xié)同作用，引發(fā)危及生命的癥狀。</p> <p>&nbsp;</p> <p>此外，接種疫苗后體內(nèi)循環(huán)的刺突蛋白的濃度遠(yuǎn)低于在嚴(yán)重COVID-19患者中觀察到的濃度和研究中使用的濃度。</p> <p>&nbsp;</p> <p>該研究的資深作者、加州大學(xué)伯克利分校的傳染病和疫苗學(xué)教授伊娃&middot;哈里斯說:&ldquo;疫苗中含有的刺突蛋白的數(shù)量永遠(yuǎn)不會(huì)導(dǎo)致泄漏。&rdquo;&ldquo;此外，沒有證據(jù)表明(刺突蛋白)本身具有致病性。我們的想法是，它能夠幫助和教唆持續(xù)的感染。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>通過研究SARS-CoV-2刺突蛋白對人類肺部和血管細(xì)胞以及小鼠肺部的影響，研究小組發(fā)現(xiàn)了允許刺突蛋白破壞體內(nèi)關(guān)鍵屏障的分子途徑。除了為治療嚴(yán)重的COVID-19開辟新的途徑外，了解刺突蛋白是如何導(dǎo)致血管滲漏的，還可以揭示其他新興傳染病背后的病理學(xué)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Biering說:&ldquo;我們認(rèn)為，許多導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的病毒可能會(huì)編碼一種病毒毒素。&rdquo;&ldquo;這些蛋白質(zhì)不受病毒感染，與屏障細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致這些屏障失靈。這使得病毒得以傳播，病毒的放大和血管泄漏是引發(fā)嚴(yán)重疾病的原因。我希望我們可以利用我們從SARS-CoV-2病毒中學(xué)到的原理，找到阻斷這種發(fā)病機(jī)制的方法，以便在下一次大流行發(fā)生時(shí)做好更充分的準(zhǔn)備。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p><strong><span class="h1">刺突蛋白如何引發(fā)血管滲漏</span></strong></p> <p><br />當(dāng)排列在血管和毛細(xì)血管上的細(xì)胞被破壞，導(dǎo)致血漿和其他液體從血液中泄漏時(shí)，就會(huì)發(fā)生血管滲漏。除了在重癥COVID-19中觀察到的肺和心臟損傷外，血管滲漏還可導(dǎo)致低血容量性休克，這是登革熱死亡的主要原因。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在COVID-19大流行之前，Biering和哈里斯研究項(xiàng)目的其他成員正在研究登革熱病毒蛋白NS1在觸發(fā)血管滲漏和導(dǎo)致低血容量性休克中的作用。當(dāng)大流行爆發(fā)時(shí)，該團(tuán)隊(duì)想知道SARS-CoV-2中類似的病毒毒素是否也可能導(dǎo)致導(dǎo)致COVID-19患者死亡的急性呼吸窘迫綜合征。</p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="https://news.berkeley.edu/wp-content/uploads/2022/12/Lung-Leak1_BN.png" alt="Two images show cross sections of lung tissue. The lower image, showing a lung that has been exposed to spike protein, shows considerably more red and orange than the upper lung image, indicating that the spike protein has triggered more vascular leak." width="500" height="840" />&nbsp;</p> <p>哈里斯說:&ldquo;人們已經(jīng)意識到細(xì)菌毒素的作用，但病毒毒素的概念仍然是一個(gè)非常新的想法。&rdquo;&ldquo;我們已經(jīng)確定了這種從登革病毒感染的細(xì)胞中分泌的蛋白質(zhì)，即使在沒有病毒的情況下，也能夠引起內(nèi)皮細(xì)胞的通透性并破壞內(nèi)部屏障。所以，我們想知道SARS-CoV-2蛋白質(zhì)，如spike，是否能夠做類似的事情。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>刺突蛋白覆蓋在SARS-CoV-2的外表面，使病毒具有多節(jié)的外觀。它們在幫助病毒感染宿主方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用:刺突蛋白與人類和其他哺乳動(dòng)物細(xì)胞上的一種叫做ACE2的受體結(jié)合，就像鑰匙轉(zhuǎn)動(dòng)鎖一樣，允許病毒進(jìn)入細(xì)胞并劫持細(xì)胞功能。SARS-CoV-2病毒感染細(xì)胞時(shí)，會(huì)脫落大量含有受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(RBD)的刺突蛋白。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Biering說:&ldquo;真正有趣的是，循環(huán)的刺突蛋白與臨床中嚴(yán)重的COVID-19病例相關(guān)。&rdquo;&ldquo;我們想知道這種蛋白質(zhì)是否也導(dǎo)致了我們在SARS-CoV-2中看到的任何血管泄漏。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>目前，科學(xué)家將與嚴(yán)重的COVID-19相關(guān)的心肺損傷歸因于一種被稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴的過度活躍的免疫反應(yīng)。為了驗(yàn)證刺突蛋白可能也起作用的理論，Biering和其他團(tuán)隊(duì)成員使用薄層的人體內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞來模擬體內(nèi)血管的內(nèi)襯。他們發(fā)現(xiàn)，將這些細(xì)胞層暴露在刺突蛋白下增加了它們的滲透性，這是血管滲漏的標(biāo)志。</p> <p>&nbsp;</p> <p>利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，研究小組表明，即使在不表達(dá)ACE2受體的細(xì)胞中，滲透性也會(huì)增加，這表明它可以獨(dú)立于病毒感染而發(fā)生。此外，他們發(fā)現(xiàn)暴露于刺突蛋白的小鼠也表現(xiàn)出血管滲漏，盡管小鼠不表達(dá)人類ACE2受體，也不會(huì)感染SARS-CoV-2。</p> <p>&nbsp;</p> <p>最后，在RNA測序的幫助下，研究人員發(fā)現(xiàn)刺突蛋白通過一個(gè)涉及聚糖、整合素和轉(zhuǎn)化生長因子&beta; (tgf - &beta;)的分子信號通路觸發(fā)血管泄漏。通過阻斷整合素的活性，該團(tuán)隊(duì)能夠逆轉(zhuǎn)小鼠的血管泄漏。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;我們發(fā)現(xiàn)了SARS-CoV-2的一種新的致病機(jī)制，其中刺突蛋白可以打破我們血管系統(tǒng)的屏障。由此導(dǎo)致的通透性增加會(huì)導(dǎo)致血管滲漏，就像在嚴(yán)重的COVID-19病例中經(jīng)常觀察到的那樣，我們可以在我們的小鼠模型中重現(xiàn)這些疾病的表現(xiàn)，&rdquo;研究合著者、加州大學(xué)伯克利分校公共衛(wèi)生學(xué)院哈里斯實(shí)驗(yàn)室的研究生費(fèi)利克斯&middot;帕梅爾說。&ldquo;看到刺突病毒蛋白和登革病毒蛋白NS1之間的異同是很有趣的。兩者都能破壞內(nèi)皮屏障，但兩者之間的時(shí)間線和宿主途徑似乎不同。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>雖然阻斷整合素的活性可能是治療嚴(yán)重COVID-19的一個(gè)有希望的靶點(diǎn)，但哈里斯說，需要做更多的工作來了解這一途徑在疾病進(jìn)展中的確切作用。雖然血管通透性增加會(huì)加速感染并導(dǎo)致內(nèi)出血，但它也可以通過讓免疫機(jī)制更好地接近被感染的細(xì)胞來幫助身體對抗病毒。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;SARS-CoV-2進(jìn)化出一種刺突表面蛋白，通過獲得RGD motif，與宿主細(xì)胞膜因子(如整合素)相互作用的能力增強(qiáng)。該motif是一種常見的整合素結(jié)合因子，被許多病原體利用，包括細(xì)菌和其他病毒，來感染宿主細(xì)胞，&rdquo;Harris實(shí)驗(yàn)室的前助理項(xiàng)目科學(xué)家、該研究的共同第一作者Francielle Tramontini Gomes de Sousa說。&ldquo;我們的研究顯示了峰值RGD如何與整合素相互作用，導(dǎo)致tgf - &beta;釋放和tgf - &beta;信號的激活。利用上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管通透性的體外和體內(nèi)模型，我們能夠更好地了解COVID-19患者tgf - &beta;水平升高的細(xì)胞機(jī)制，以及spike-宿主細(xì)胞相互作用如何導(dǎo)致疾病。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>該團(tuán)隊(duì)正在繼續(xù)研究導(dǎo)致血管泄漏的分子機(jī)制，并正在研究其他導(dǎo)致人類嚴(yán)重疾病的病毒中可能的病毒毒素。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;COVID-19沒有消失。我們現(xiàn)在有更好的疫苗，但我們不知道病毒未來會(huì)如何變異。&rdquo;&ldquo;研究這一過程可能有助于我們開發(fā)一種新的藥物庫，這樣如果有人經(jīng)歷血管泄漏，我們就可以針對它。也許它不能阻止病毒復(fù)制，但它可以阻止那個(gè)人死亡。&rdquo;</p> <p>這項(xiàng)研究的其他合著者包括Laurentia V. Tjang、Chi Zhu、Richard Ruan、Sophie F. Blanc、Trishna S. Patel、Bryan Castillo-Rojas、Nicholas T.N. Lo、Marcus P. Wong、Colin M. Warnes、Douglas M. Fox、Anders M. N&auml;&auml;r、加州大學(xué)伯克利分校的Sarah A. Stanley和P. Robert Beatty;Chan Zuckerberg生物中心的Caroline M. Worthington和John E. Pak;加州大學(xué)舊金山分校的Dustin R. Glasner、Venice Servellita、Yale A. Santos和Charles Y. Chiu;加州大學(xué)圣地亞哥分校的丹尼爾&middot;r&middot;桑多瓦爾、托馬斯&middot;曼德爾&middot;克勞森和杰弗里&middot;d&middot;埃斯科;康奈爾大學(xué)的Victoria Ortega和Hector C. Aguilar;以及北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的Ralph S. Baric。</p> <p>&nbsp;</p> <p>這項(xiàng)工作得到了國家過敏和傳染病研究所(NIAID)的支持(資助R01 AI24493和R21 AI146464補(bǔ)充)和Emergent Ventures的快速資助。國家科學(xué)基金會(huì)(資助RAPID 201989)、國家心肺和血液研究所(資助HL131474)、國家衛(wèi)生研究院(資助R01 AI109022)、創(chuàng)新基因組學(xué)研究所和生命科學(xué)研究基金會(huì)提供了額外的支持。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點(diǎn)。</p> </blockquote>