<p>哈佛大學(xué)和斯隆凱特林大學(xué)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開發(fā)出一種化合物，可以靶向并降解與急性髓系白血病(AML)相關(guān)的蛋白質(zhì)，并在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中使癌癥小鼠的預(yù)期壽命幾乎翻倍。</p> <p>&nbsp;</p> <p>由于這些蛋白質(zhì)的降解可以阻止細(xì)胞生長并延緩白血病的進(jìn)展，他們的多靶點(diǎn)蛋白質(zhì)降解方法為創(chuàng)造和交付治療分子以抑制更多類型的癌癥提供了希望。</p> <p>&nbsp;</p> <p>該論文的資深作者之一、化學(xué)生物學(xué)副教授克里斯蒂娜&middot;吳(Christina Woo)說:&ldquo;開發(fā)新的分子來降解針對(duì)不同類型癌癥的新靶標(biāo)，是制藥業(yè)和學(xué)術(shù)界正在進(jìn)行的大規(guī)模研究領(lǐng)域。&rdquo;&ldquo;通過改變被降解的靶點(diǎn)，我們獲得了治療新癌癥的能力。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>在這篇發(fā)表在《癌細(xì)胞》雜志上的論文中，研究人員詳細(xì)介紹了他們?nèi)绾伍_發(fā)降解分子DEG-35和DEG-77，它們可以識(shí)別和分解導(dǎo)致癌癥的蛋白質(zhì)。作者試圖降解兩種蛋白質(zhì)，IKZF2和CK1&alpha;，這兩種蛋白質(zhì)很難選擇性靶向，更不用說同時(shí)靶向了。</p> <p>&nbsp;</p> <p>通過測(cè)試特定的化學(xué)特征來改變分子的降解范圍，該團(tuán)隊(duì)能夠成功地?fù)艹鲆环N蛋白質(zhì)，撥入另一種蛋白質(zhì)，從而制造出有效的降解物。</p> <p>&nbsp;</p> <p>這項(xiàng)工作是由吳宇森實(shí)驗(yàn)室的幾位成員進(jìn)行的，包括David K. Miyamoto, Nicole Curnutt, Nathan L. Tran和徐文清，以及斯隆凱特林研究所分子藥理學(xué)成員Michael Kharas和他的實(shí)驗(yàn)室成員合作完成的。</p> <p>&nbsp;</p> <p>與癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)和可以降解它們的分子具有巨大的治療潛力。通過cereblon(一種由CRBN基因編碼的蛋白質(zhì))降解靶標(biāo)的分子被廣泛用于治療多發(fā)性骨髓瘤。然而，現(xiàn)有的蛋白質(zhì)降解策略在處理AML等侵襲性癌癥時(shí)受到了限制。</p> <p>&nbsp;</p> <p>研究小組定制了一類類似&ldquo;分子膠水&rdquo;的分子，將蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用密封在一起，以促進(jìn)其中一個(gè)靶標(biāo)的降解。在此過程中，這些化合物為靶向曾經(jīng)被認(rèn)為難以接近的促癌蛋白創(chuàng)造了一個(gè)新的空間。</p> <p>&nbsp;</p> <p>憑借他們?cè)诎邢虻鞍踪|(zhì)降解和這類分子方面的專業(yè)知識(shí)，Woo的實(shí)驗(yàn)室生成了一系列化合物，并在組織培養(yǎng)中對(duì)它們進(jìn)行了測(cè)試，然后將最好的化合物送到Kharas實(shí)驗(yàn)室。在此過程中，他們開發(fā)了有前途的分子，成功地揭示了蛋白質(zhì)結(jié)合表面相互作用的分子細(xì)節(jié)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>卡拉斯實(shí)驗(yàn)室在髓系白血病方面進(jìn)行了廣泛的研究，他們?cè)诩?xì)胞中測(cè)試了這些分子，然后通過將化合物注射到患有癌癥的小鼠體內(nèi)進(jìn)行了體內(nèi)研究。在小鼠體內(nèi)注射一次DEG-77會(huì)導(dǎo)致骨髓和脾臟中的白血病細(xì)胞中的IKZF2和CK1&alpha;的降解。24小時(shí)后，小鼠血液、骨髓和脾臟中的白血病細(xì)胞凋亡和骨髓分化增加，降低了它們的集落形成能力。接受deg -77治療的小鼠的生存期明顯延長，達(dá)到66天，而沒有體重下降的小鼠則為35天。</p> <p>&nbsp;</p> <p>展望未來，Woo和Kharas樂觀地認(rèn)為，他們的化合物和蛋白質(zhì)降解策略將有助于開發(fā)治療多種癌癥的藥物。</p> <p>&nbsp;</p> <p>卡拉斯說:&ldquo;在未來，我們希望從一種工具化合物，一種概念的證明，發(fā)展成一種口服的化合物，并將在人體中進(jìn)行測(cè)試。&rdquo;&ldquo;這真的是實(shí)驗(yàn)室中最令人興奮的方法之一，因?yàn)樗钣锌赡鼙挥糜诨颊呱砩稀?amp;rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;我們已經(jīng)在研究如何將相同的靶點(diǎn)用于其他癌癥，&rdquo;Woo說。&ldquo;我們的團(tuán)隊(duì)正開始與其他合作者一起研究卵巢癌。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>這項(xiàng)工作得到了哈佛大學(xué)的Blavatnik生物醫(yī)學(xué)加速器、Broad研究所的Starr癌癥聯(lián)盟轉(zhuǎn)化商業(yè)化基金和Anna Fuller基金的支持。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點(diǎn)。</p> </blockquote>