<p>阿爾茨海默病的一個常見癥狀是大腦中兩種蛋白質(zhì)的過度積累:在細胞內(nèi)積累的tau蛋白纏結(jié)，以及在細胞外形成斑塊的淀粉樣&beta;蛋白。研究人員不知道這些蛋白質(zhì)沉積與該疾病的另一個主要特征&mdash;&mdash;大腦神經(jīng)元死亡&mdash;&mdash;有什么關(guān)系。</p> <p>&nbsp;</p> <p>麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所的科學(xué)家今天在《自然神經(jīng)科學(xué)》雜志上發(fā)表的一項研究暗示了這個問題的一些答案。該團隊使用他們開發(fā)的一種新方法來揭示位于這些蛋白質(zhì)附近的腦細胞是如何隨著阿爾茨海默病小鼠模型的疾病進展而變化的。這項名為STARmap PLUS的技術(shù)首次同時繪制了單個細胞的基因表達及其位置，以及完整組織樣本中特定蛋白質(zhì)的空間分布。</p> <p>&nbsp;</p> <p>研究人員使用他們的方法研究了阿爾茨海默氏癥小鼠模型在疾病的兩個不同階段和高空間分辨率下的腦組織。在早期階段，他們觀察到大腦中淀粉樣斑塊的中央核心被一種稱為小膠質(zhì)細胞的免疫細胞包圍，這種細胞已知在阿爾茨海默氏癥中發(fā)揮作用。離斑塊較近的小膠質(zhì)細胞顯示出與神經(jīng)退行性變有關(guān)的遺傳特征。</p> <p>&nbsp;</p> <p>科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了其他兩種類型的腦細胞的外殼，這些細胞在疾病后期出現(xiàn)。這種核殼結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)周圍細胞基因表達的差異讓科學(xué)家們更清楚地了解了細胞是如何對大腦中的蛋白質(zhì)沉積物做出反應(yīng)的&mdash;&mdash;有朝一日，這些見解可以幫助科學(xué)家評估現(xiàn)有的阿爾茨海默氏癥治療方法，并開發(fā)新的治療方法。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;從這類研究中，你可以更詳細地推斷出發(fā)生了什么，而不是僅僅從分散的組織樣本中觀察細胞，這些細胞不再具有它們的空間背景，&rdquo;該研究的聯(lián)合高級作者、布羅德學(xué)院斯坦利精神病學(xué)研究中心的核心成員和聯(lián)合主任、麻省理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)教授摩根&middot;盛(Morgan Sheng)說。&ldquo;這是轉(zhuǎn)錄組學(xué)的一個新維度，我認為它將非常有影響力。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>這項研究建立在先前版本的名為STARmap的技術(shù)的基礎(chǔ)上，該技術(shù)由小王開發(fā)，他是這項研究的聯(lián)合高級作者，布羅德的核心研究所成員和Merkin研究員，以及麻省理工學(xué)院的化學(xué)教授。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Wang說:&ldquo;這是對STARmap的一個令人興奮的改進，因為我們現(xiàn)在可以將整個轉(zhuǎn)錄組與同一組織切片中的蛋白質(zhì)共同映射，許多疾病都涉及蛋白質(zhì)定位和轉(zhuǎn)錄后修飾的變化。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>該項目也是與基因泰克科學(xué)家合作，由斯坦利中心的共同第一作者領(lǐng)導(dǎo):博士后胡曾;研究生黃嘉豪;以及訪問研究員周浩文。</p> <p>制作地圖</p> <p>&nbsp;</p> <p>為了使用STARmap PLUS分析組織樣本，王的團隊使用分子探針檢測特定的mrna，并將其放大為DNA序列。他們還使用抗體來標記和識別特定的蛋白質(zhì)。然后，他們對組織進行化學(xué)處理，將DNA和蛋白質(zhì)固定在凝膠中的原始位置。最后，他們使用原位測序和成像技術(shù)，繪制了標記蛋白的三維圖譜，以及2700多個基因的表達。</p> <p>&nbsp;</p> <p>科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，大腦的炎癥反應(yīng)和小膠質(zhì)細胞等神經(jīng)膠質(zhì)細胞的分化等過程與疾病進展有關(guān)。雖然其他研究人員之前已經(jīng)觀察到斑塊周圍的核殼結(jié)構(gòu)，但新的基因表達數(shù)據(jù)顯示，小膠質(zhì)細胞更&ldquo;激活&rdquo;，從而引發(fā)更接近斑塊的炎癥反應(yīng)?？茖W(xué)家們說，這意味著小膠質(zhì)細胞可能在斑塊附近激活，可能會召集其他細胞形成斑塊周圍的外殼，而不是在遠處激活，然后移動到更近的地方。了解小膠質(zhì)細胞何時、何地以及如何激活可能是破譯它們在疾病中的作用的重要部分。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Wang說，STARmap PLUS的一個關(guān)鍵優(yōu)勢是它可以從單個樣本中收集蛋白質(zhì)和基因表達信息，從而更容易在高分辨率下對齊和比較不同類型的數(shù)據(jù)。它還可以檢測到比細胞更小的特征，這有助于區(qū)分單個細胞，即使它們在大腦中密集地擠在一起。</p> <p>&nbsp;</p> <p>STARmap PLUS也是可擴展的，可以適應(yīng)于映射其他蛋白質(zhì)甚至整個轉(zhuǎn)錄組。</p> <p>&nbsp;</p> <p><span class="h1"><strong>除了阿爾茨海默氏癥</strong></span></p> <p>&nbsp;</p> <p>研究人員說，關(guān)鍵的下一步將是使用這種方法來研究人類腦組織樣本中的阿爾茨海默氏癥的進展。這將有助于確定在小鼠模型中發(fā)生的細胞變化在多大程度上代表了阿爾茨海默癥患者的過程。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在動物模型中，科學(xué)家也可以使用這種方法來回答關(guān)于新的治療策略的問題。例如，如果抗體能夠到達并清除斑塊，那么附近的小膠質(zhì)細胞是否會恢復(fù)到未激活狀態(tài)并遠離斑塊?消除斑塊或失活小膠質(zhì)細胞能預(yù)防附近的神經(jīng)退行性變嗎?</p> <p>&nbsp;</p> <p>STARmap PLUS還可以幫助研究人員了解其他疾病，例如癌癥，以了解更多，例如免疫細胞如何攻擊腫瘤。這種方法也有助于精神分裂癥和其他腦部疾病的研究。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;有精神病學(xué)的小鼠模型，我們從其他研究中知道，在大腦的不同部分發(fā)生了許多不同的事情。&rdquo;盛說。&ldquo;能一下子看到這一切真是太棒了。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>這項工作得到了塞爾學(xué)者基金會、斯坦利精神病學(xué)研究中心和默金研究所的部分支持。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點。</p> </blockquote>