<p>剛才有人對著你咳嗽。在飛機上。在一個晚宴上。在超市排隊時。</p> <p>&nbsp;</p> <p>要是有一種&ldquo;事后&rdquo;噴鼻劑就好了，它可以消滅呼吸道病毒在你鼻子和喉嚨里的寄生能力。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在今天發(fā)表在《細胞》印刷版上的一項研究中，斯坦福大學病理學、微生物學和免疫學教授彼得&middot;杰克遜博士和他的同事們通過精確定位SARS-CoV-2 (COVID-19病毒)進入和離開我們鼻腔細胞的途徑，使這種可能性更接近現(xiàn)實。杰克遜說:&ldquo;我們的上呼吸道不僅是肺部感染的發(fā)射臺，也是傳播給他人的發(fā)射臺。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>杰克遜與加州大學舊金山分校微生物學和免疫學教授勞爾&middot;安迪諾博士共同參與了這項研究，這是首次從分子細節(jié)上描述COVID-19鼻腔感染。該研究的主要作者是前斯坦福大學醫(yī)學博士后學者吳建廷博士和研究生程然，以及UCSF博士后學者Peter Lidsky博士和Yinghong Xiao博士。</p> <p>&nbsp;</p> <p><span class="h1"><strong>一條河穿過它</strong></span></p> <p><br />鼻子和氣道由主要由三種細胞組成的上皮組織組成:基底細胞、杯狀細胞和多緣細胞，它們占鼻上皮細胞的80%左右。多纖毛細胞形成保護屏障，防止病毒進入氣道。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Jackson和他的同事們放大了在多纖毛上皮細胞上發(fā)現(xiàn)的兩種結構:纖毛和微絨毛。雖然這兩種結構都是眾所周知的，但之前還沒有發(fā)現(xiàn)這兩種結構與病毒如何進入或離開氣道內的細胞有關。</p> <p>&nbsp;</p> <p>纖毛是各種細胞向外表面生長的意大利面狀附屬物。單個鼻腔上皮細胞可能在其面向鼻腔的表面上擁有多達400條這樣的鞭狀鏈，它們都在持續(xù)和諧地跳動。它們的頂部是一層薄薄的蛋白質，叫做粘蛋白&mdash;&mdash;與粘液中的關鍵蛋白質密切相關&mdash;&mdash;在其上面是一層粘液。</p> <p>&nbsp;</p> <p>杰克遜說，黏蛋白分子可以相互連接，形成類似于彈性三維鏈狀柵欄的網(wǎng)狀結構，防止SARS-CoV-2等較大的病毒進入上呼吸道細胞。粘液包裹著病毒顆粒、細菌、環(huán)境碎片和細胞分解垃圾，并保持下面的細胞濕潤。</p> <p>&nbsp;</p> <p>上呼吸道上皮纖毛穿過這層黏液，它們同步的搏動產生一種波，推動黏液及其被包裹的顆粒，就像一條緩慢流動的河流，到可以咳出或被吞咽和消化的地方。</p> <p>&nbsp;</p> <p>幾乎所有動物細胞的另一個共同特征是微絨毛，從細胞表面延伸出來的小刺，就像小手指一樣。微絨毛可以抓取和運輸亞細胞顆粒和囊泡。</p> <p><br />為了近距離觀察病毒感染初期發(fā)生了什么，杰克遜和他的同事們使用了一種復雜的組織培養(yǎng)方法來產生他們所謂的氣道上皮類器官，它模擬正常的氣道。雖然缺乏血管和免疫細胞，但這些類器官完全概括了鼻上皮細胞的結構，包括完整的黏液-黏液層和發(fā)育良好的多緣細胞。</p> <p>&nbsp;</p> <p>科學家們將這些培養(yǎng)物與SARS-CoV-2放在同一個培養(yǎng)皿中進行接種。通過光學、電子顯微鏡和免疫化學染色，他們監(jiān)測了上皮細胞的病毒進入、復制和退出。</p> <p><br />只有纖毛細胞被感染。電子顯微鏡顯示病毒最初只附著在纖毛上。在類器官與SARS-CoV-2孵育6小時后，許多病毒顆粒從頂端往下散布在纖毛的兩側。即使接種24小時后，病毒也只在少數(shù)細胞中復制。大規(guī)模復制需要48小時。</p> <p>&nbsp;</p> <p>SARS-CoV-2在現(xiàn)實生活中也需要整整一兩天才能開始全面復制。</p> <p>&nbsp;</p> <p>通過降低鼻腔上皮細胞中對纖毛形成至關重要的蛋白質水平，纖毛被耗盡，嚴重減緩了SARS-CoV-2感染。</p> <p>&nbsp;</p> <p>杰克遜說:&ldquo;很明顯，人類纖毛鼻上皮細胞是SARS-CoV-2進入鼻上皮組織的主要部位。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>研究人員懷疑感染的延遲是由于病毒必須通過氣道黏液-粘蛋白屏障，他們用一種粘蛋白選擇性酶處理氣道類器官，這種酶可以分解粘蛋白網(wǎng)絡網(wǎng)格。杰克遜說，它在24小時內加速了病毒的進入，從&ldquo;幾乎無法檢測到&rdquo;到&ldquo;很容易檢測到&rdquo;，他的結論是，消除這種網(wǎng)狀物中的粘蛋白可以阻止網(wǎng)狀物阻止類器官的SARS-CoV-2感染。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在患有原發(fā)性纖毛運動障礙的罕見疾病的患者中，他們的纖毛搏動能力受損或不再同步，粘液流動失去了方向性。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在這些患者產生的氣道類器官中，病毒附著在纖毛上的情況與正常細胞相似。接種24小時后，細胞侵染率與正常感染細胞相似。看起來正常的微絨毛豎立在細胞表面。</p> <p>&nbsp;</p> <p>但在48小時后，SARS-CoV-2感染的細胞總數(shù)要少得多&mdash;&mdash;它只能感染周圍的細胞&mdash;&mdash;這表明，一旦SARS-CoV-2開始在被感染的細胞內復制，病毒依靠充足的粘液流動來幫助它在整個上呼吸道傳播。</p> <p>&nbsp;</p> <p>杰克遜于2020年5月與他人合著的《自然&middot;通訊》研究表明，經(jīng)典的sars - cov -2結合細胞表面分子或受體ACE2集中在鼻上皮細胞的纖毛上。這項新的細胞研究表明，SARS-CoV-2通過該受體與上皮纖毛結合。</p> <p>&nbsp;</p> <p>杰克遜說，從那里，病毒可能以以下兩種方式之一滑過黏液-黏液屏障:一種是跳房子式地從纖毛一側跳下來，從一個ACE2分子跳到下一個分子，直到到達細胞的主體，在那里與細胞膜融合并爬進去;或者通過插入纖毛，乘坐內部貨運電梯到達細胞體。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;一旦病毒通過了這道屏障。&rdquo;他說，&ldquo;它就可以在底層細胞中自由復制。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>研究人員還發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2一旦進入細胞，就會誘導細胞內酶的活動，導致微絨毛擴大和分枝，就像瘋狂的仙人掌植物一樣，直到它們的尖端伸出粘液屏障之上。他們的數(shù)量在增加。接種疫苗24小時后，許多改變的微絨毛，通常不到纖毛的一半長度，已經(jīng)變成了巨大的、分枝的、樹狀的結構，有纖毛的大小或更大，它們被附著的病毒顆粒裝飾著，這些病毒顆粒可以進入黏液-黏液層，在那里它們可以沿著黏液河漂流，感染其他更遠的細胞。</p> <p>&nbsp;</p> <p>研究人員在細胞中精確定位了由SARS-CoV-2感染大量開啟的酶，這些酶導致了微絨毛的轉化。抑制這些酶使這種變異停止，并大大減少了病毒向其他細胞的傳播。</p> <p>&nbsp;</p> <p>一劑噴霧就能把他們都綁起來?</p> <p><br />Jackson和他的同事們將呼吸道類器官與另外兩種呼吸道病毒&mdash;&mdash;現(xiàn)在激增的呼吸道合胞病毒和不太常見的副流感病毒&mdash;&mdash;以及BA.1(一種omicron菌株的變種)中的任何一種孵卵，得到了類似的結果。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Omicron的傳染性更強，正如預期的那樣，它比用于其他SARS-CoV-2實驗的舊菌株更快地感染呼吸道器官多纖毛細胞。但抑制病毒進入或退出氣道細胞仍然被證明是有效的，即使是對這種高傳染性變異。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Jackson說，這些病毒進入機制可能是許多呼吸道病毒的普遍特征。</p> <p>&nbsp;</p> <p>這一發(fā)現(xiàn)為一種鼻用藥物確定了新的靶點，這種藥物可以通過阻止纖毛運動或微絨毛肥大，甚至可以防止未知的呼吸道病毒&mdash;&mdash;比如你在大流行中遇到的那種&mdash;&mdash;在你的鼻子或喉嚨里安家。</p> <p>&nbsp;</p> <p>杰克遜說，這些實驗中使用的物質可能被優(yōu)化用于呼吸道病毒暴露后不久的鼻腔噴霧劑，或作為預防藥物。</p> <p>&nbsp;</p> <p>他說:&ldquo;用局部應用的短時藥物延遲病毒的進入、退出或傳播，將有助于我們的免疫系統(tǒng)趕上并及時到達，阻止全面感染，并有望限制未來的大流行。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>來自加州大學舊金山分校、東京產經(jīng)大學醫(yī)學院和德克薩斯生物醫(yī)學研究所的其他研究人員對這項工作做出了貢獻。</p> <p>&nbsp;</p> <p>該研究由美國國立衛(wèi)生研究院資助(資助R01DK127665, R01HD085901, R01GM121565, P30DK116074, R01AI149672-01, U54-CA209971, R01 AI36178, AI40085, P01 AI091575, 5T32GM007276和1S10RR026780-01)，斯坦福糖尿病研究中心，快速撥款，比爾和梅琳達蓋茨基金會，國防高級研究項目局，加州再生醫(yī)學研究所，斯坦福響應創(chuàng)新規(guī)模授權，以及斯坦福婦幼健康研究所。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學態(tài)度觀點。</p> </blockquote>