<p>香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院（港大醫(yī)學(xué)院）艾滋病研究所、臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院微生物學(xué)系、臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院外科學(xué)系及生物醫(yī)學(xué)學(xué)院的研究團(tuán)隊共同完成一項綜合研究，研究發(fā)現(xiàn)一種程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (PD-1) 亞型，命名為&Delta;42PD-1，在肝細(xì)胞癌（HCC）病人體內(nèi)具有抑制殺傷性T細(xì)胞（killer T cells）1的關(guān)鍵作用。</p> <p><br />此項具有全球突破性的研究，闡明了&Delta;42PD-1可以導(dǎo)致殺傷性T細(xì)胞的功能喪失，并揭示了靶向PD-1免疫檢查點療法（ICB）不足的分子機(jī)制。此外，團(tuán)隊在動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，針對&Delta;42PD-1的抗體藥物便能抑制肝細(xì)胞癌的發(fā)展，與PD-1通路無關(guān)。</p> <p><br />該研究現(xiàn)已于頂級學(xué)術(shù)期刊《腸病學(xué)》上發(fā)表。</p> <p><br />01 研究背景</p> <p><br />肝細(xì)胞癌占中國國內(nèi)肝癌總數(shù)的92.3%2，科學(xué)家們均致力于研究有效治療肝癌的方法。其中，提出「免疫檢查點療法」（ICB）的學(xué)者更獲得了2018年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎3，該療法使用靶向PD-1的抗體，例如免疫球蛋白抗體nivolumab以恢復(fù)殺傷性T細(xì)胞的能力，達(dá)到治療目的。</p> <p><br />雖然ICB療法在部分癌癥病人中能引起有效持久的T細(xì)胞反應(yīng)，讓部分病人延長了存活時間，甚至能治愈癌癥，但是ICB治療對約80%的肝細(xì)胞癌病人并無效用4。因此，病人對ICB治療產(chǎn)生耐藥性原理的研究，將有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點，從而挽救更多的癌癥病人。</p> <p><br />02 研究方法及結(jié)果</p> <p><br />這項研究在未接受治療的肝細(xì)胞癌病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一群只有&Delta;42PD-1表達(dá)，但沒有PD-1表達(dá)的T細(xì)胞，占未接受治療病人殺傷性T細(xì)胞總數(shù)的71%以上。這些表達(dá)&Delta;42PD-1的T細(xì)胞具有腫瘤浸潤特性，與肝癌的嚴(yán)重程度呈正比。</p> <p><br />此外，表達(dá)&Delta;42PD-1 的T細(xì)胞功能狀態(tài)比表達(dá)PD-1的T細(xì)胞更差，且用靶向PD-1的抗體（nivolumab）治療甚至?xí)黾颖磉_(dá)&Delta;42PD-1的T細(xì)胞數(shù)量，這個現(xiàn)象在肝細(xì)胞癌病人的腫瘤發(fā)展中尤其明顯。表達(dá)&Delta;42PD-1 的T細(xì)胞通過TLR4 (Toll-like receptors 4) 相關(guān)的炎癥反應(yīng)信號通路，促使肝癌惡化。</p> <p><br />團(tuán)隊在擬人化的小鼠模型上，以靶向&Delta;42PD-1的抗體通過阻斷&Delta;42PD-1-TLR4通路、減少腫瘤內(nèi)表達(dá)&Delta;42PD-1的T細(xì)胞、并增加殺傷性T細(xì)胞腫瘤浸潤，從而抑制肝癌生長。這些發(fā)現(xiàn)提供的科學(xué)數(shù)據(jù)，不僅解釋了對PD-1 ICB免疫檢查點療法產(chǎn)生耐藥性的原理及低效治療率，還更加確定了靶向&Delta;42PD-1的特異抗體可以成為一種嶄新的肝細(xì)胞癌免疫治療藥物。</p> <p><br />03 研究意義</p> <p><br />這次研究為&Delta;42PD-1作為治療肝細(xì)胞癌及其他相關(guān)癌癥的新靶點提供了科學(xué)依據(jù)，并有望將&Delta;42PD-1抗體藥物在人體的臨床測試后，應(yīng)用于肝細(xì)胞癌及其他人類癌病的免疫治療上。</p> <p><br />&ldquo;我們是世界上第一個發(fā)現(xiàn)&Delta;42PD-1的研究團(tuán)隊。&rdquo;領(lǐng)導(dǎo)這次研究的港大醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所所長、臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院微生物學(xué)系教授陳志偉教授表示：&ldquo;這項研究不僅揭示了T細(xì)胞上的&Delta;42PD-1同時具有抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)及促進(jìn)癌變的雙重特性，而且發(fā)現(xiàn)了一種有望用于肝細(xì)胞癌治療的抗體藥物。&rdquo;</p> <p><br />港大醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院外科學(xué)系萬鈞教授表示：&ldquo;除了肝細(xì)胞癌的免疫治療以外，&Delta;42PD-1抗體也有望應(yīng)用于肝臟移植后阻止肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)及移植排斥的治療藥物。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>04 研究團(tuán)隊</p> <p><br />1、本研究由港大醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所所長、臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院微生物學(xué)系教授陳志偉教授領(lǐng)導(dǎo)，港大醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院外科學(xué)系萬鈞教授及艾滋病研究所及臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院微生物學(xué)系研究助理教授譚志武博士為共同通訊作者。</p> <p><br />2、參與研究的作者包括港大醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所及臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院微生物學(xué)系趙美森、周冬燕博士、殷智榮、關(guān)嘉怡、黃亦駿博士、李欣、劉利博士；港大醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院外科學(xué)系楊新祥博士、張丹圖醫(yī)生、王玥文博士、朱繼業(yè)博士、盧寵茂教授；港大醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院岳明博士、宋又強博士；香港中文大學(xué)陳永鴻醫(yī)生、周京穎博士、杜家輝教授、鄭詩樂教授及陳林教授。</p> <p><img style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1673333655111/1673333655111.jpg" width="446" height="297" /></p> <p style="text-align: center;"><span style="color: #666666;"><em>港大醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊全球首次發(fā)現(xiàn)肝癌免疫治療的新靶點。研究團(tuán)隊成員包括：（后排左起）王玥文博士、楊新祥博士、陳志偉教授、譚志武博士、萬鈞教授、趙美森、關(guān)嘉怡（前排左起）朱繼業(yè)博士、張丹圖教授、劉利博士。</em></span></p> <p>&nbsp;</p> <p>05 鳴謝</p> <p><br />本研究得到以下基金支持：香港研究資助局研究基金（陳志偉教授：主題研究計劃T11-706/18-N，優(yōu)配研究金 17115818, 17104919；萬鈞教授：主題研究計劃T12-703/19-R；張丹圖醫(yī)生：優(yōu)配研究金17121219）、香港特別行政區(qū)政府醫(yī)務(wù)衛(wèi)生局醫(yī)療衛(wèi)生研究基金（03142666，04151266 ，05162326）。陳志偉教授團(tuán)隊部分資助來自香港創(chuàng)新科技署Health@InnoHK。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p><span style="color: #666666;">注釋：</span><br /><span style="color: #666666;">1. Philip M, Schietinger A. CD8(+) T cell differentiation and dysfunction in cancer. Nat Rev Immunol 2022;22:209-23.</span><br /><span style="color: #666666;">2. Zheng R, Qu C, Zhang S, Zeng H, Sun K, Gu X, et al. Liver cancer incidence and mortality in China: Temporal trends and projections to 2030. Chin J Cancer Res 2018;30:571-9.</span><br /><span style="color: #666666;">3. Smyth MJ, Teng MW. 2018 Nobel Prize in physiology or medicine. Clin Transl Immunology 2018;7:e1041.</span><br /><span style="color: #666666;">4. Llovet JM, Castet F, Heikenwalder M, Maini MK, Mazzaferro V, Pinato DJ, et al. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol 2022;19:151-72.</span></p> </blockquote>