<p>長期以來，癌癥治療一直在朝著個(gè)性化的方向發(fā)展&mdash;&mdash;根據(jù)特定的基因和分子模式，尋找適合患者獨(dú)特腫瘤的藥物。其中許多靶向治療非常有效，但并不是對所有癌癥都有效，包括具有基因突變的非小細(xì)胞肺癌(nsclc)。西北大學(xué)和索爾克研究所領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究揭示了兩種藥物，一種是FDA批準(zhǔn)的，另一種是在臨床試驗(yàn)中，可以同時(shí)給予，以在患有NSCLC的小鼠中產(chǎn)生更少、更小的腫瘤。</p> <p>&nbsp;</p> <p>該研究結(jié)果于2023年3月17日發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上。</p> <p>&nbsp;</p> <p>西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)助理教授Lillian Eichner說，這一發(fā)現(xiàn)克服了以前困擾科學(xué)家尋找LKB1基因突變的nsclc有效療法的障礙。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;很多藥物靶點(diǎn)都很好，但一旦你阻斷了它們，就會(huì)有其他東西來補(bǔ)償，這一直是一個(gè)主要的絆腳石，&rdquo;該研究的合著者和第一作者Eichner說。&ldquo;你得到了細(xì)胞機(jī)制的根本重組，繞過了藥物的影響，即使你在抑制目標(biāo)方面做得很好，病人也沒有得到任何好處。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>大約20%的nsclc有LKB1基因突變，目前市場上沒有針對這種癌癥類型患者的有效靶向治療方法。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;我們的研究結(jié)果表明，有一種方法可以使用FDA批準(zhǔn)的或已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中的藥物來針對這些病例，因此這項(xiàng)工作可以很容易地用于人類臨床試驗(yàn)，&rdquo;索爾克研究所教授魯賓&middot;肖說，他是該研究的高級聯(lián)合通訊作者，也是索爾克癌癥中心的主任。</p> <p>&nbsp;</p> <p>為了創(chuàng)造一種可以針對LKB1突變的療法，研究人員轉(zhuǎn)向組蛋白去乙酰酶(HDACs)。HDACs是實(shí)體瘤中與腫瘤生長相關(guān)的蛋白質(zhì)。幾種hdac抑制劑藥物已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于特定形式的淋巴瘤(對人類使用是安全的)，但關(guān)于它們在實(shí)體瘤中的療效或具有特定基因改變的腫瘤是否可能表現(xiàn)出更高的治療潛力的數(shù)據(jù)一直缺乏。</p> <p>&nbsp;</p> <p>基于之前將LKB1基因與其他三種依賴HDAC3的HDACs連接起來的發(fā)現(xiàn)，該團(tuán)隊(duì)首先在NSCLC小鼠模型中對HDAC3進(jìn)行了遺傳分析，發(fā)現(xiàn)HDAC3在多個(gè)模型中出人意料地發(fā)揮了關(guān)鍵作用。在確定HDAC3對難以治療的lkb1突變腫瘤的生長至關(guān)重要后，研究人員接下來研究了藥物阻斷HDAC3是否能產(chǎn)生類似的有效效果。</p> <p>&nbsp;</p> <p>該團(tuán)隊(duì)對測試兩種藥物很感興趣，一種是entinostat(臨床試驗(yàn)中的HDAC抑制劑，已知針對HDAC1和HDAC3)，另一種是FDA批準(zhǔn)的trametinib(一種與癌癥相關(guān)的另一類酶的抑制劑)。腫瘤通常很快就會(huì)對曲美替尼產(chǎn)生耐藥性，但與一種抑制已知蛋白質(zhì)的藥物聯(lián)合治療有助于降低這種耐藥性。由于這種蛋白質(zhì)依賴于HDAC3，研究人員認(rèn)為一種靶向HDAC3的藥物&mdash;&mdash;如恩替諾他&mdash;&mdash;也有助于控制曲美替尼的耐藥性。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在用不同的治療方案治療lkb1突變的肺癌小鼠42天后，研究小組發(fā)現(xiàn)，與未治療的小鼠相比，同時(shí)給予恩替諾他和曲美替尼的小鼠的腫瘤體積減少了79%，肺部腫瘤減少了63%。此外，研究小組證實(shí)，在腫瘤對曲美替尼耐藥的情況下，恩替諾他是一種可行的治療選擇。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;我們認(rèn)為HDAC酶的一個(gè)亞組與LKB1突變型肺癌的原因直接相關(guān)。但我們不知道HDAC3在肺部腫瘤生長中的具體作用。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>Eichner說。&ldquo;我們現(xiàn)在已經(jīng)證明，HDAC3在肺癌中是必不可少的，而且它是治療耐藥性的可藥物脆弱性。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致在人類身上測試新療法的臨床試驗(yàn)，因?yàn)閑ntinostat已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中，而曲美替尼已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)。重要的是，科學(xué)家們認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)對非小細(xì)胞肺癌以外的癌癥具有變革性，可能應(yīng)用于淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Eichner說:&ldquo;我的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室很幸運(yùn)地成為西北大學(xué)Robert H. Lurie綜合癌癥中心的一部分，該中心非常支持轉(zhuǎn)化研究。&rdquo;&ldquo;我們希望這種環(huán)境將促進(jìn)基于這些發(fā)現(xiàn)的臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>其他作者包括西北大學(xué)的Caroline K. McGuire和Irena Gushterova;還有索爾克的斯蒂芬妮&middot;d&middot;柯蒂斯、索尼婭&middot;n&middot;布倫、約書亞&middot;t&middot;鮑姆加特、伊利亞&middot;特里夫斯、黛比&middot;s&middot;羅斯和塔米&middot;j&middot;里莫夫。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點(diǎn)。</p> </blockquote>