<p>長期以來，人們一直認(rèn)為衰老是通過DNA的累積突變發(fā)生的，這種突變會(huì)逐漸干擾細(xì)胞、組織和器官的正常功能。今年1月，哈佛大學(xué)的研究人員報(bào)告說，他們通過改變表觀基因組，使實(shí)驗(yàn)室小鼠的時(shí)間倒流。表觀基因組是一組分子，可以以特定于不同組織的方式開啟和關(guān)閉DNA。由于表觀基因組比DNA本身更容易改變，這一發(fā)現(xiàn)提高了重置身體以對(duì)抗阿爾茨海默病、糖尿病、心血管疾病和癌癥等疾病的前景，這些疾病的發(fā)病率隨著我們年齡的增長而增加?！豆珗?bào)》采訪了哈佛醫(yī)學(xué)院保羅&middot;f&middot;格倫衰老生物學(xué)研究中心主任、遺傳學(xué)教授大衛(wèi)&middot;辛克萊，以及博士后楊宰賢，討論了這項(xiàng)研究及其對(duì)人類健康和壽命的影響。</p> <p>&nbsp;</p> <p>常見問題</p> <p><br />David Sinclair和Jae-Hyun Yang</p> <p><br />憲報(bào):大衛(wèi)，你說過你相信第一個(gè)活到150歲的人已經(jīng)出生了。這項(xiàng)研究是否能改變這一點(diǎn)，是否有可能很多活到150歲的人已經(jīng)出生了?</p> <p>&nbsp;</p> <p>辛克萊:在過去的20年里，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些分子可以延緩衰老過程，至少在動(dòng)物身上是這樣，還有一些藥物可能也適用于人類。這讓我樂觀地認(rèn)為，可能活到150歲的人已經(jīng)出生了。在這篇論文中，我們展示了將身體的年齡重置到50%是可能的。而且，當(dāng)你能逆轉(zhuǎn)衰老而不僅僅是減緩衰老時(shí)，那么一切都結(jié)束了。我們現(xiàn)在知道，你可以多次重置眼睛，恢復(fù)老老鼠的視力&mdash;&mdash;這是我們《自然》2020年的封面文章。在這篇論文中，我們展示了使用同樣的技術(shù)，我們也可以逆轉(zhuǎn)其他組織的衰老。所以，如果你可以多次重置身體的年齡，我認(rèn)為設(shè)置上限是危險(xiǎn)的。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;我們正在探索這樣一種可能性:當(dāng)我們重置身體的年齡時(shí)，阿爾茨海默病和心血管疾病等疾病就會(huì)消失。&rdquo;</p> <p><br />&mdash;&mdash;大衛(wèi)&middot;辛克萊</p> <p><br />憲報(bào):這項(xiàng)研究表明，除了對(duì)DNA突變導(dǎo)致衰老的理解外，它還來自表觀基因組的退化。你能簡單地解釋一下表觀基因組是什么嗎?這對(duì)衰老領(lǐng)域是否是個(gè)潛在的好消息?</p> <p>&nbsp;</p> <p>辛克萊:以前的觀點(diǎn)是基因突變導(dǎo)致衰老，如果這是真的，那么逆轉(zhuǎn)年齡的問題在于基因突變很難修復(fù)。你需要修復(fù)體內(nèi)數(shù)萬億的細(xì)胞來逆轉(zhuǎn)衰老。相反，我們認(rèn)為這主要是由于表觀遺傳信息而不是遺傳信息的丟失，這是一個(gè)好消息，因?yàn)槲覀冞€發(fā)現(xiàn)在每個(gè)細(xì)胞中都有一個(gè)表觀遺傳信息的備份副本。所以，老化不是硬件問題，就像擁有一臺(tái)舊電腦一樣，我們發(fā)現(xiàn)這是一個(gè)軟件問題，你可以重新啟動(dòng)一臺(tái)舊電腦的軟件，讓它像新的一樣運(yùn)行。</p> <p>&nbsp;</p> <p>憲報(bào):表觀基因組基本上是告訴DNA該做什么的分子?</p> <p>&nbsp;</p> <p>辛克萊:沒錯(cuò)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>憲報(bào):什么方法可能會(huì)影響表觀基因組?</p> <p>&nbsp;</p> <p>辛克萊:我們已經(jīng)在開發(fā)一種重置身體年齡的藥物&mdash;&mdash;目前在非人靈長類動(dòng)物身上&mdash;&mdash;來治療失明。我們認(rèn)為我們?cè)谶@篇論文中使用的技術(shù)和在猴子身上使用的技術(shù)可以用來重置身體任何部位的年齡。它的應(yīng)用非常廣泛，你可以想象得到&mdash;&mdash;甚至可以重置大腦，這似乎可以讓老鼠重新學(xué)習(xí)。我們正在探索這樣一種可能性:當(dāng)我們重置身體的年齡時(shí)，阿爾茨海默病和心血管疾病等疾病就會(huì)消失。這將是治療地球上主要疾病的新方法。</p> <p>&nbsp;</p> <p>憲報(bào):你使用的三個(gè)基因Oct4, Sox2和Klf4是否有可能用于人類的治療?是否擔(dān)心它們會(huì)致癌或有其他副作用?</p> <p>&nbsp;</p> <p>辛克萊:每一種藥物都存在安全問題，包括癌癥。在過去的四年里，我們?cè)诶鲜笊砩线M(jìn)行了廣泛的研究，現(xiàn)在又在猴子身上進(jìn)行了研究，以測(cè)試它們的安全性。到目前為止，還沒有讓我猶豫的警告信號(hào)，不過我們需要做更多的測(cè)試來確定。但到目前為止，我對(duì)它的安全性感到驚訝。</p> <p>&nbsp;</p> <p>憲報(bào):這項(xiàng)工作花了13年時(shí)間。是有突破性的時(shí)刻，還是一年又一年，才走到這一步?</p> <p>&nbsp;</p> <p>辛克萊:這當(dāng)然是一種折磨。很難把注意力集中在一項(xiàng)十多年都沒有發(fā)表的研究上。杰堅(jiān)持不懈，值得稱贊。當(dāng)我們對(duì)老鼠進(jìn)行基因改造，然后破壞它們的表觀基因組時(shí)，在幾個(gè)月內(nèi)，老鼠開始看起來變老了。有人給我發(fā)了一張這些老鼠的照片，他說:&ldquo;哦，天哪，我們這里有一只生病的老鼠。&rdquo;我說:&ldquo;那不是一只生病的老鼠;那是一只老老鼠。&rdquo;這是杰了解這些老鼠身上發(fā)生了什么以及它們是否真的衰老的旅程的開始。</p> <p>&nbsp;</p> <p>憲報(bào):杰，是什么讓你堅(jiān)持下去?</p> <p>&nbsp;</p> <p>羊:我一直相信這是可行的，但當(dāng)我看到這只老鼠的表型時(shí)&mdash;&mdash;它看起來真的像一只老老鼠&mdash;&mdash;我想弄清楚是什么讓這只老鼠變老。我分析了所有組織的生理和分子變化來確定。另一個(gè)令人驚訝的時(shí)刻是，我們發(fā)現(xiàn)，由于這些表型是由表觀遺傳變化驅(qū)動(dòng)的，我們實(shí)際上可以通過表達(dá)OSK (Oct4, Sox2和Klf4)來逆轉(zhuǎn)其中一些表型。</p> <p>&nbsp;</p> <p>憲報(bào):你使用了山中四個(gè)因素中的三個(gè)來做到這一點(diǎn)。這四種方法都能使分化的細(xì)胞重置時(shí)鐘并恢復(fù)為干細(xì)胞。只用三個(gè)就能讓它們退回到胚胎階段嗎?</p> <p>&nbsp;</p> <p>辛克萊:剛開始的時(shí)候，我們做了很多不同的基因組合，這種三基因組合效果非常好。它的強(qiáng)度不足以制造胚胎細(xì)胞&mdash;&mdash;它在大約50%到75%的逆轉(zhuǎn)時(shí)就停止了&mdash;&mdash;這是一個(gè)障礙。我們不知道這個(gè)障礙是什么，但它確實(shí)存在。還有一個(gè)最佳點(diǎn)。細(xì)胞開始時(shí)，它們沒有任何身份。它們是受精卵。當(dāng)它們發(fā)育成組織和器官時(shí)，它們就有了這種身份。但隨著時(shí)間的推移，這篇論文表明，隨著年齡的增長，你會(huì)再次失去這種身份。山中三因子會(huì)讓你回到那個(gè)身份狀態(tài)，但不會(huì)因?yàn)樘^久遠(yuǎn)而變成干細(xì)胞而失去身份。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;這些技術(shù)現(xiàn)在正在發(fā)展，而且發(fā)展速度越來越快。所以，我認(rèn)為人類活到150歲的日子并不遙遠(yuǎn)。&rdquo;</p> <p><br />&mdash;&mdash;楊宰賢</p> <p><br />憲報(bào):你的發(fā)現(xiàn)和已知的抗衰老的東西之間有什么關(guān)系，比如運(yùn)動(dòng)和限制卡路里，這也有表觀遺傳效應(yīng)。我們看到的是同一個(gè)冰山的一角，還是這些影響截然不同?</p> <p>&nbsp;</p> <p>辛克萊:它們是同一過程的表現(xiàn)。實(shí)際上，我們?cè)?003年的《自然》雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于酵母的論文，表明環(huán)境通過長壽鏈與衰老有關(guān)，sirtuins是表觀基因組的控制器。在酵母中，我們知道這一點(diǎn)。在哺乳動(dòng)物中，我們所知道的是細(xì)胞核中有三種sirtuins有助于DNA修復(fù)以及表觀基因組的穩(wěn)定。當(dāng)你鍛煉時(shí)，當(dāng)你一天不吃三頓飯時(shí)，你禁食，即使你有高溫和低溫，這也會(huì)刺激sirtuins更加活躍。我們知道這可以穩(wěn)定表觀基因組。</p> <p>&nbsp;</p> <p>羊:除了OSK之外，操縱表觀基因組的方法還有很多?？梢允菧囟?，就像大衛(wèi)提到的，可以是機(jī)械應(yīng)力，也可以是藥物。人們已經(jīng)在使用許多藥物來調(diào)節(jié)表觀基因組，特別是用于癌癥治療。因此，我們可以利用許多其他方法使我們身體的細(xì)胞更年輕。</p> <p>&nbsp;</p> <p>憲報(bào):你仍然認(rèn)為衰老是不可避免的嗎?</p> <p>&nbsp;</p> <p>羊:我認(rèn)為這是不可避免的。熵總是贏。這是物理定律。在某個(gè)時(shí)刻，我們會(huì)死，但不應(yīng)該太早。這些技術(shù)現(xiàn)在正在發(fā)展，而且發(fā)展的速度越來越快。所以，我認(rèn)為人類活到150歲的日子并不遙遠(yuǎn)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>憲報(bào):下一步是什么?你已經(jīng)開始在非人靈長類動(dòng)物身上做實(shí)驗(yàn)了。這離診所有多遠(yuǎn)?</p> <p>&nbsp;</p> <p>辛克萊:靈長類動(dòng)物的研究看起來很有希望。如果這些試驗(yàn)成功，那么在研究結(jié)束后的幾年內(nèi)，第一批人類將接受治療。這意味著它會(huì)起作用嗎?不。但如果它能治愈猴子的失明，我對(duì)它在病人身上也能起作用很樂觀。如果我們?cè)诮酉聛淼膸啄昀餂]有成功，有人會(huì)成功的，因?yàn)樽詮奈覀冊(cè)?020年發(fā)表了《自然》雜志的論文以來，已經(jīng)有大約50億美元投資在抗衰老藥物的開發(fā)上?，F(xiàn)在有很多公司都在研究這個(gè)。所以，當(dāng)我們站在最前線時(shí)，如果我們沒有率先成功，還有許多人應(yīng)該會(huì)成功。</p> <p>&nbsp;</p> <p>憲報(bào):有什么最后的想法嗎?</p> <p>&nbsp;</p> <p>辛克萊:如果我們是對(duì)的，那么在每一個(gè)組織中，似乎在每一個(gè)物種中，從酵母到人類，都有一個(gè)普遍的衰老原因，心臟病、糖尿病和阿爾茨海默氏癥等疾病都是表現(xiàn)。如果我們能夠減緩或逆轉(zhuǎn)衰老過程，這將是治療這些疾病的一種全新方法。用同樣的方法治療心臟病也可以治愈阿爾茨海默氏癥和糖尿病，還能讓你看起來更年輕。這是一個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)刻。我們可能會(huì)看到一種治療疾病的新方法。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點(diǎn)。</p> </blockquote>