<p>蛋白質(zhì)激酶是人類最重要的一類酶，它是一種信號分子，調(diào)節(jié)幾乎所有的細(xì)胞活動，包括生長、細(xì)胞分裂和代謝。這些細(xì)胞通路的功能障礙會導(dǎo)致各種疾病，尤其是癌癥。</p> <p>&nbsp;</p> <p>識別參與細(xì)胞功能障礙和癌癥發(fā)展的蛋白激酶可以產(chǎn)生許多新的藥物靶點(diǎn)，但對于這些激酶中的絕大多數(shù)，科學(xué)家并不清楚它們參與了哪些細(xì)胞通路，或者它們的底物是什么。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;我們有很多癌癥基因組的測序數(shù)據(jù)，但我們?nèi)鄙俚氖菍Π┌Y信號通路和蛋白激酶激活狀態(tài)的大規(guī)模研究。如果我們有這些信息，我們就會對如何治療特定腫瘤有更好的想法，&rdquo;邁克爾&middot;亞菲說，他是麻省理工學(xué)院的大衛(wèi)&middot;h&middot;科赫科學(xué)教授，麻省理工學(xué)院精準(zhǔn)癌癥醫(yī)學(xué)中心主任，麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所的成員，也是這項(xiàng)新研究的高級作者之一。</p> <p>&nbsp;</p> <p>能靶向和控制的蛋白質(zhì)。這些信息可以幫助科學(xué)家破譯許多細(xì)胞信號通路，并幫助他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)胞癌變或使用特定藥物治療時，這些通路發(fā)生了什么。</p> <p>&nbsp;</p> <p>哈佛醫(yī)學(xué)院和Dana Farber癌癥研究所的細(xì)胞生物學(xué)教授Lewis Cantley和耶魯醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)副教授Benjamin Turk也是這篇論文的資深作者，這篇論文今天發(fā)表在《自然》雜志上。這篇論文的主要作者是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的藥理學(xué)講師Jared Johnson和威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究生Tomer Yaron。</p> <p>&nbsp;</p> <p><span class="h1"><strong>&ldquo;羅塞塔石碑&rdquo;</strong></span></p> <p>&nbsp;</p> <p>人類基因組包括500多種蛋白激酶，它們通過標(biāo)記一種被稱為磷酸基的化學(xué)修飾來激活或滅活其他蛋白質(zhì)。對于這些激酶中的大多數(shù)，它們所針對的蛋白質(zhì)是未知的，盡管對激酶如MEK和RAF的研究已經(jīng)產(chǎn)生了抑制這些激酶的新癌癥藥物，這兩種激酶都參與控制生長的細(xì)胞通路。</p> <p>&nbsp;</p> <p>為了確定癌細(xì)胞中調(diào)控異常的其他途徑，研究人員依靠使用質(zhì)譜的磷蛋白組學(xué)(一種根據(jù)分子質(zhì)量和電荷分離分子的技術(shù))來發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞或健康細(xì)胞中磷酸化程度更高的蛋白質(zhì)。然而，到目前為止，還沒有簡單的方法來檢查質(zhì)譜數(shù)據(jù)，以確定哪些蛋白激酶負(fù)責(zé)磷酸化這些蛋白質(zhì)。正因?yàn)槿绱?，這些蛋白質(zhì)在疾病中是如何被調(diào)節(jié)或失調(diào)的仍然是未知的。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;對于大多數(shù)被測量的磷酸肽，我們不知道它們在信號通路中的位置。我們沒有羅塞塔石碑，你可以用它來觀察這些肽，并說，這就是數(shù)據(jù)告訴我們的途徑，&rdquo;亞菲說。&ldquo;原因是，對于大多數(shù)蛋白激酶，我們不知道它們的底物是什么。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>25年前，在坎特利實(shí)驗(yàn)室做博士后時，亞菲開始研究蛋白激酶在信號通路中的作用。不久之后，Turk加入了實(shí)驗(yàn)室，從那以后，他們?nèi)齻€人在自己的研究小組中花了幾十年時間研究這些酶。</p> <p>&nbsp;</p> <p>亞菲說:&ldquo;這項(xiàng)合作始于25年前本和我在盧的實(shí)驗(yàn)室時，現(xiàn)在終于真正走到了一起，這在很大程度上是由主要作者賈里德和托默所做的工作推動的。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>在這項(xiàng)研究中，研究人員分析了兩類激酶&mdash;&mdash;絲氨酸激酶和蘇氨酸激酶，它們約占人體蛋白質(zhì)激酶的85%&mdash;&mdash;基于他們將磷酸基置于何種結(jié)構(gòu)基序上。</p> <p>&nbsp;</p> <p>通過Cantley和Turk之前創(chuàng)建的肽庫來尋找激酶相互作用的基序，研究人員測量了肽如何與所有已知的303種絲氨酸和蘇氨酸激酶相互作用。使用計(jì)算模型來分析他們觀察到的相互作用，研究人員能夠識別出能夠磷酸化人類細(xì)胞中已報道的90,000個已知磷酸化位點(diǎn)中的每一個的激酶，對于這兩類激酶。</p> <p>&nbsp;</p> <p>令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)許多具有非常不同氨基酸序列的激酶已經(jīng)進(jìn)化到可以結(jié)合并磷酸化其底物上的相同基序。他們還表明，他們研究的激酶中約有一半是針對三個主要基元類別中的一個，而剩下的一半是針對大約十幾個較小類別中的一個。</p> <p>&nbsp;</p> <p><span class="h1"><strong>解碼網(wǎng)絡(luò)</strong></span></p> <p>&nbsp;</p> <p>Yaffe說，這種新的激酶圖譜可以幫助研究人員識別正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間，或治療和未治療癌細(xì)胞之間的不同信號通路。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;這個激酶基序圖譜現(xiàn)在讓我們解碼信號網(wǎng)絡(luò)，&rdquo;他說。&ldquo;我們可以觀察所有這些磷酸化肽，并將它們映射到特定的激酶上。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>為了證明這種方法，研究人員分析了用一種抗癌藥物處理的細(xì)胞，這種藥物抑制了一種叫做Plk1的激酶，這種激酶調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂。當(dāng)他們分析磷酸化蛋白的表達(dá)時，他們發(fā)現(xiàn)許多受影響的蛋白都受到Plk1的控制，正如他們所預(yù)期的那樣。令他們驚訝的是，他們還發(fā)現(xiàn)這種治療增加了參與細(xì)胞對DNA損傷反應(yīng)的兩種激酶的活性。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Yaffe的實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在有興趣使用這個圖譜，試圖找到其他驅(qū)動癌癥發(fā)展的功能失調(diào)的信號通路，特別是在某些類型的癌癥中，還沒有發(fā)現(xiàn)遺傳驅(qū)動因素。</p> <p>&nbsp;</p> <p>他說:&ldquo;我們現(xiàn)在可以利用磷蛋白組學(xué)來判斷，也許在這個病人的腫瘤中，這些通路上調(diào)或下調(diào)。&rdquo;&ldquo;它很可能會確定在不明顯的遺傳因素導(dǎo)致癌癥的情況下導(dǎo)致癌癥的信號通路。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>這項(xiàng)研究由白血病和淋巴瘤協(xié)會、美國國立衛(wèi)生研究院、英國癌癥研究所、腦瘤慈善機(jī)構(gòu)、查爾斯和瑪喬麗&middot;霍洛威基金會、麻省理工學(xué)院精準(zhǔn)癌癥醫(yī)學(xué)中心以及美國國家癌癥研究所的科赫研究所支持(核心)資助。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點(diǎn)。</p> </blockquote>