<p>摘自《細胞之歌:醫(yī)學與新人類的探索》，作者:悉達多&middot;慕克吉，醫(yī)學博士。</p> <p>&nbsp;</p> <p>2017年11月，我看著我的朋友山姆&middot;p (Sam P.)死去，因為他的細胞反抗了他的身體。</p> <p>&nbsp;</p> <p>2016年春天，山姆被診斷出患有惡性黑色素瘤。癌細胞最初出現(xiàn)在他的臉頰附近，是一個硬幣形狀的痣，紫黑色，有一個像光環(huán)一樣的光環(huán)。他的母親克拉拉(Clara)是一名畫家，她第一次注意到它是在一個夏末在布洛克島度假的時候。她先是哄騙他，然后又央求他，還威脅他，讓他去看皮膚科醫(yī)生，但山姆是一家大報紙的忙碌而活躍的體育記者，幾乎沒有時間去擔心他臉頰上的一個討厭的斑點。當我在2017年3月看到并檢查他時(我不是他的腫瘤科醫(yī)生，而是一個朋友讓我去看他的病例)，腫瘤已經(jīng)生長成拇指大小的橢圓形腫塊，有證據(jù)表明他的皮膚有轉(zhuǎn)移。當我摸到那株植物時，他痛得縮了一下。</p> <p>&nbsp;</p> <p>遇到癌癥是一回事，目睹它的移動性又是另一回事。黑素瘤已經(jīng)開始從薩姆的臉上擴散到他的耳朵。如果你仔細觀察，就會發(fā)現(xiàn)它的行進軌跡就像一艘渡船在水面上航行，在它后面留下一圈紫色的點狀物。</p> <p>&nbsp;</p> <p>即使是薩姆，這位一生都在研究速度、運動性和敏捷性的體育記者，也對黑色素瘤的發(fā)展速度感到驚訝。他不停地問我&mdash;&mdash;怎么會，怎么會，怎么會&mdash;&mdash;一個在他皮膚里安靜地呆了幾十年的細胞突然獲得了一個能在他臉上橫沖直撞的同時還能瘋狂分裂的細胞的特性?</p> <p>&nbsp;</p> <p>但是癌細胞并沒有&ldquo;發(fā)明&rdquo;這些特性。它們不會重新構建，而是劫持&mdash;&mdash;或者更準確地說，是自然選擇了最適合生存、生長和轉(zhuǎn)移的細胞。細胞用來生成生長所需的基石的基因和蛋白質(zhì)，來自發(fā)育中的胚胎在生命最初幾天里用來推動其猛烈膨脹的基因和細胞。癌細胞用來在廣闊的身體空間中移動的路徑，是從那些允許體內(nèi)固有的可移動細胞移動的路徑中征用來的。使細胞分裂不受約束的基因是正常細胞中允許細胞分裂的基因的扭曲突變版本。簡而言之，癌癥是病理鏡子中的細胞生物學。作為一名腫瘤學家，我首先是一名細胞生物學家&mdash;&mdash;除了我是一個在鏡子里觀察細胞反射和倒置的正常世界的人。</p> <p><img src="https://news.harvard.edu/wp-content/uploads/2022/10/2500.Siddhartha-Mukherjee-by-Deborah-Feingold-1.jpg" alt="Siddhartha Mukherjee." width="808" height="539" />&nbsp;</p> <p>悉達多穆克吉</p> <p><br />斯克里布納是西蒙與舒斯特公司旗下的品牌。</p> <p><br />2016年春末，醫(yī)生給山姆開了一種藥，可以把他自己的T細胞變成一支軍隊，對抗在他體內(nèi)生長的叛軍。想想這個想法:幾年，也許幾十年，山姆的黑色素瘤和他的T細胞共存，基本上忽略了彼此。他的免疫系統(tǒng)看不見他的惡性腫瘤。他的數(shù)百萬個T細胞每天都從他的黑素瘤旁邊擦身而過，然后繼續(xù)前行，它們是一場細胞災難的旁觀者。</p> <p>&nbsp;</p> <p>醫(yī)生給山姆開的藥物有望揭開腫瘤的隱蔽性，讓他的T細胞把黑素瘤識別為&ldquo;外來&rdquo;入侵者并排斥它，就像T細胞排斥被微生物感染的細胞一樣。被動的旁觀者會變成主動的效應器。我們在改造他體內(nèi)的細胞讓以前看不見的東西可見。</p> <p>&nbsp;</p> <p>這種&ldquo;揭開面紗&rdquo;的藥物的發(fā)現(xiàn)是20世紀50年代細胞生物學激進進步的頂峰:了解T細胞用來區(qū)分自我和非我的機制，識別這些免疫細胞用來檢測外來入侵者的蛋白質(zhì)，揭示我們正常細胞抵抗這種檢測系統(tǒng)攻擊的途徑，癌細胞是如何利用它使自己隱形的，以及發(fā)明一種可以剝?nèi)盒约毎[形斗篷的分子每一種見解都建立在早期見解的基礎上，每一種見解都是細胞生物學家從堅硬、冰冷的土壤中挖掘出來的。</p> <p>&nbsp;</p> <p>幾乎就在山姆開始接受治療之后，一場內(nèi)戰(zhàn)在他體內(nèi)展開。他的T細胞被癌癥喚醒，開始對抗惡性細胞，它們的復仇引發(fā)了一輪又一輪的復仇。一天早上，他臉頰上的深紅色癤子變熱了，因為免疫細胞已經(jīng)滲入腫瘤，引發(fā)了一輪炎癥;然后惡性細胞折疊營地離開，留下陰燃，垂死的營火。幾周后，當我再次見到他時，那個長方形的腫塊和它后面的點畫都消失了。相反，那里只有一個垂死的腫瘤殘余，像一顆大葡萄干一樣萎縮。他的病情正在好轉(zhuǎn)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>我們一起喝咖啡慶祝。病情緩解不僅在身體上改變了山姆;這使他在心理上受到了沖擊。幾周以來，我第一次看到他臉上焦慮的皺紋松弛下來。他笑了。</p> <p>&nbsp;</p> <p>但后來情況發(fā)生了變化:2016年4月是殘酷的一個月。攻擊他腫瘤的T細胞攻擊了他自己的肝臟，引發(fā)了自身免疫性肝炎，這是一種幾乎無法用免疫抑制藥物控制的肝臟炎癥。11月，我們發(fā)現(xiàn)癌癥已經(jīng)在他的皮膚、肌肉和肺上固定了幾周，隱藏在新的器官中，尋找新的壁龕來抵御免疫細胞的攻擊。</p> <p>&nbsp;</p> <p>___________________</p> <p>&nbsp;</p> <p>艾米麗&middot;懷特黑德(Emily Whitehead) 6歲左右的時候，是費城兒童醫(yī)院(CHOP)的7號病人。2010年5月，艾米麗被診斷患有急性淋巴細胞白血病(ALL)。在最迅速發(fā)展的癌癥形式中，這種白血病往往折磨年幼的兒童。</p> <p>&nbsp;</p> <p>ALL的治療是有史以來最密集的化療方案之一:七到八種藥物聯(lián)合使用，一些藥物直接注射到脊髓液中，以殺死隱藏在大腦和脊柱中的任何癌細胞。盡管這種治療的附帶傷害&mdash;&mdash;手指和腳趾永久麻木、腦損傷、發(fā)育遲緩和危及生命的感染，僅舉幾例&mdash;&mdash;可能令人生畏，但這種治療治愈了大約90%的兒科患者。不幸的是，艾米麗的癌癥發(fā)病率下降了10%，證明對標準治療沒有反應。她在治療16個月后舊病復發(fā)。她被列入骨髓移植名單，這是治愈的唯一選擇，但在等待合適的捐贈者期間，她的病情惡化了。</p> <p>&nbsp;</p> <p>艾米麗的母親卡莉(Kari)對我說，&ldquo;醫(yī)生告訴我，不要對她的生存機會表示懷疑。&rdquo;&ldquo;所以，當然，我馬上就做了。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>卡莉在網(wǎng)上的發(fā)現(xiàn)讓人不寒而栗:在早期復發(fā)或復發(fā)兩次的兒童中，幾乎沒有人能存活下來。2012年3月初，當艾米麗來到兒童醫(yī)院時，她的幾乎每個器官都充滿了惡性細胞。兒科腫瘤學家斯蒂芬&middot;格魯普(Stephan Grupp)為她看病，他是一個溫和、結(jié)實的男人，留著表情豐富、不停移動的胡子，然后參加了一項臨床試驗。</p> <p>&nbsp;</p> <p>艾米麗的試驗包括向她的身體注入她自己的T細胞。但這些T細胞必須通過基因療法武器化，才能識別并殺死她的癌癥。山姆在體內(nèi)接受了激活免疫的藥物，而艾米麗的T細胞是在體外提取和生長的。這種治療方式是由紐約斯隆凱特林研究所(Sloan Kettering Institute)的免疫學家米歇爾&middot;薩德林(Michel Sadelain)和賓夕法尼亞大學(University of Pennsylvania)的卡爾&middot;瓊(Carl June)在以色列研究人員澤利格&middot;埃什哈爾(Zelig Eshhar)早期工作的基礎上首創(chuàng)的。</p> <p>&nbsp;</p> <p>注射過程持續(xù)了三天，基本上平安無事。當格魯普醫(yī)生將細胞滴入她的血管時，艾米麗吸了一口冰棒。晚上，她和父母去住在附近的阿姨家。頭兩個晚上，她玩游戲，還被她父親騎在背上。然而，第三天，她病倒了:嘔吐，高燒不退。懷特海德夫婦趕緊把她送回醫(yī)院。事態(tài)迅速惡化。她的腎臟衰竭。艾米麗時而清醒時而失去意識，瀕臨多器官系統(tǒng)衰竭。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;一切都說不通，&rdquo;她父親湯姆(Tom)告訴我。他的女兒被轉(zhuǎn)移到重癥監(jiān)護室，她的父母和格魯普整夜守候在那里。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>卡爾&middot;瓊(Carl June)，也是治療艾米麗的內(nèi)科科學家，坦率地告訴我:&ldquo;我們以為她快要死了。我給大學的教務長寫了一封電子郵件，告訴他第一批接受治療的孩子中有一個即將死亡。審判結(jié)束了。我把這封電子郵件存在我的發(fā)件箱里，但從未按下發(fā)送鍵。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>賓夕法尼亞大學的實驗室技術人員連夜工作，以確定發(fā)燒的原因。他們沒有發(fā)現(xiàn)感染的證據(jù);相反，他們發(fā)現(xiàn)血液中細胞因子分子水平升高，這是活躍炎癥期間分泌的信號。特別是白細胞介素6 (IL-6)的細胞因子水平幾乎是正常水平的1000倍。當T細胞殺死癌細胞時，它們釋放了大量的化學信使，就像騷亂的人群瘋狂地吐出煽動性的小冊子一樣。</p> <p>&nbsp;</p> <p>然而，由于命運的奇怪轉(zhuǎn)折，瓊自己的女兒患有一種幼年性關節(jié)炎，一種炎癥性疾病。他知道就在4個月前，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了一種可以阻斷IL-6的新藥。作為最后的努力，Grupp匆忙向醫(yī)院藥房提出申請，要求允許在非適應癥下使用這種新療法。當天晚上，委員會批準了這種il -6阻斷藥物的上市，格魯普在重癥監(jiān)護室給艾米麗注射了一劑。</p> <p>&nbsp;</p> <p>兩天后，在艾米麗七歲生日那天，她醒了。&ldquo;砰，&rdquo;瓊說著，在空中揮舞著雙手。&ldquo;砰，&rdquo;他重復道。&ldquo;它就這樣消失了。23天后，我們給她做了骨髓活檢，她的病情完全緩解。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>格魯普告訴我:&ldquo;我從未見過一個病得這么重的病人康復得這么快。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>對艾米麗病情的巧妙處理&mdash;&mdash;以及她驚人的康復&mdash;&mdash;挽救了細胞治療領域。直到今天，艾米麗&middot;懷特黑德的病情仍然很好。在她的骨髓和血液中都沒有發(fā)現(xiàn)癌癥。她被認為痊愈了。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;如果艾米麗死了，&rdquo;瓊告訴我，&ldquo;整個試驗很可能就會停止。這可能會使細胞療法倒退10年甚至更長時間。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>___________________</p> <p>&nbsp;</p> <p>當我看著山姆病情的進展和退步，以及艾米麗&middot;懷特黑德的驚人康復時，我知道我也在見證一種醫(yī)學的誕生，在這種醫(yī)學中，細胞被重新用作對抗疾病的工具&mdash;&mdash;細胞工程。但這也是一個古老故事的重演。我們是由細胞單位構成的。我們的弱點是建立在細胞的弱點之上的。我們改造或操縱細胞的能力(在山姆和艾米麗的病例中都是免疫細胞)已經(jīng)成為一種新型藥物的基礎&mdash;&mdash;盡管這種藥物仍處于生產(chǎn)階段。如果我們知道如何在不發(fā)動自身免疫攻擊的情況下更有效地武裝薩姆的免疫細胞來對抗他的黑色素瘤，他今天還會活著，手里拿著螺旋筆記本，為雜志寫體育新聞嗎?</p> <p>&nbsp;</p> <p>版權所有:Siddhartha Mukherjee, M.D.，經(jīng)Simon &amp; Schuster, Inc.旗下Scribner授權轉(zhuǎn)載</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學態(tài)度觀點。</p> </blockquote>