<p>在幾乎所有患有肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 的人以及多達一半的阿爾茨海默病 (AD) 和額顳葉癡呆病例中，一種名為 TDP-43 的蛋白質(zhì)從其在細胞核中的正常位置丟失。 反過來，這會引發(fā) stathmin-2 的丟失，這是一種對神經(jīng)元再生和維持它們與肌肉纖維的連接至關重要的蛋白質(zhì)，對收縮和運動至關重要。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在 2023 年 3 月 16 日出版的《科學》雜志上，由加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院醫(yī)學、神經(jīng)科學和細胞與分子醫(yī)學杰出教授、高級研究作者 Don Cleveland 博士領導的科學家團隊與同事和 在其他地方，證明可以使用設計的 DNA 藥物來恢復 stathmin-2 的丟失，這些藥物可以恢復蛋白質(zhì)編碼 RNA 的正常處理。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;我們設計的小鼠模型錯誤處理了它們的 stathmin-2 編碼 RNA，就像在這些人類疾病中一樣，我們表明，將這些設計的 DNA 藥物之一施用到大腦和脊髓周圍的液體中，可以在整個過程中恢復正常的 stathmin-2 水平。 神經(jīng)系統(tǒng)。&rdquo;克利夫蘭說。</p> <p>&nbsp;</p> <p>克利夫蘭因開發(fā)設計 DNA 藥物的概念而廣受贊譽，這些藥物可以打開或關閉與衰老的人類神經(jīng)系統(tǒng)的許多退行性疾病相關的基因，包括 ALS、AD、亨廷頓氏病和癌癥。</p> <p>&nbsp;</p> <p>幾種設計的 DNA 藥物目前正在進行多種疾病的臨床試驗。 其中一種藥物已被批準用于治療稱為脊髓性肌萎縮癥的兒童神經(jīng)退行性疾病。</p> <p>&nbsp;</p> <p>這項新研究建立在克利夫蘭和其他人正在進行的關于 TDP-43 的作用和損失的研究的基礎上，TDP-43 是一種與 ALS、AD 和其他神經(jīng)退行性疾病相關的蛋白質(zhì)。 在 ALS 中，TDP-43 損失會影響支配骨骼肌并引發(fā)骨骼肌收縮的運動神經(jīng)元，導致它們退化，最終導致癱瘓。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;在幾乎所有的 ALS 病例中，TDP-43 都存在聚集，TDP-43 是一種在編碼許多蛋白質(zhì)的 RNA 中間體成熟過程中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)。 TDP-43 活性降低導致 RNA 編碼 stathmin-2 的錯誤組裝，這是一種維持運動神經(jīng)元與肌肉連接所需的蛋白質(zhì)。&rdquo;Cleveland 說。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;如果沒有 stathmin-2，運動神經(jīng)元就會與肌肉斷開連接，導致肌萎縮側(cè)索硬化的特征性麻痹。 我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的是，我們可以用一種設計好的 DNA 藥物來模擬 TDP-43 的功能，從而恢復哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中正確的 stathmin-2 RNA 和蛋白質(zhì)水平。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>具體來說，研究人員編輯了小鼠中的基因以包含人類 STMN2 基因序列，然后注入反義寡核苷酸&mdash;&mdash;可以與特定 RNA 分子結(jié)合的小片段 DNA 或 RNA，從而阻斷它們制造蛋白質(zhì)的能力或改變它們最終 RNA 的組裝方式&mdash;&mdash; 進入腦脊髓液。 注射糾正了 STMN2 pre-mRNA 錯誤加工并恢復了完全獨立于 TDP-43 功能的 stathmin-2 蛋白表達。</p> <p>&nbsp;</p> <p>克利夫蘭說：&ldquo;我們的研究結(jié)果為臨床試驗奠定了基礎，該試驗通過維持使用我們設計的 DNA 藥物的患者的 stathmin-2 蛋白水平來延遲 ALS 的麻痹。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學態(tài)度觀點。</p> </blockquote>