<p>任何參加過雞尾酒會的人都會告訴你，擺脫壓抑會讓你更健談，也可能更容易泄露秘密。事實證明，真菌在這方面與人類沒有什么不同。</p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1673670109654/1673670109654.jpg" width="540" height="475" /></p> <p><br />孫春曉（照片由高實驗室/萊斯大學提供）</p> <p>&nbsp;</p> <p>使用一種同時修改真菌基因組中多個位點的方法，萊斯大學化學和生物分子工程師Xue Sherry Gao和合作者誘使真菌揭示它們最保守的秘密，加快新藥發(fā)現的步伐。</p> <p><br />這是首次將多重&nbsp;堿基編輯(MBE) 技術用作挖掘真菌基因組以尋找醫(yī)學上有用的化合物的工具。與單基因編輯相比，MBE 平臺在等效實驗設置中將研究時間縮短了 80% 以上，從估計的三個月縮短到大約兩周。</p> <p><br />真菌和其他生物體會產生具有生物活性的小分子，例如青霉素，以保護自己免受病原體的侵害。這些具有生物活性的天然產物(NP) 可用作藥物或用作設計新藥的分子藍圖。</p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1673670127594/1673670127594.jpg" width="540" height="360" /></p> <p><br />向導 RNA 將多個堿基編輯器引導至真菌基因組中的目標堿基對。（照片由高實驗室/萊斯大學提供）</p> <p>&nbsp;</p> <p>使用 MBE 技術，賴斯布朗工程學院的Gao實驗室誘導真菌產生明顯更多的天然化合物，包括一些以前不為科學界所知的化合物。</p> <p><br />該研究發(fā)表在美國化學學會雜志上。</p> <p><br />堿基編輯是指使用基于CRISPR的工具來修改 DNA 螺旋梯中稱為堿基對的梯級。以前，使用堿基編輯的基因修飾必須一次進行一個，這使得研究過程更加耗時。&ldquo;我們創(chuàng)造了一種新機器，使堿基編輯能夠在多個基因組位點上工作，因此&lsquo;多重&rsquo;，&rdquo;高說。</p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1673670148084/1673670148084.jpg" width="272" height="540" /></p> <p><br />萊斯大學的工程師使用堿基編輯來改變構巢曲霉真菌菌落的色素沉著。（圖片由高實驗室/萊斯大學提供）</p> <p>&nbsp;</p> <p>Gao 和她的團隊首先通過靶向一種稱為構巢曲霉 (&nbsp;Aspergillus nidulans&nbsp;) 的真菌菌株中的色素編碼基因來測試他們新的堿基編輯平臺的功效。啟用 MBE 的基因組編輯的有效性和精確性在構巢曲霉菌落顯示的顏色變化中顯而易見。</p> <p><br />&ldquo;對我來說，真菌基因組是一個寶藏。&rdquo;高說，他指的是真菌衍生化合物的巨大醫(yī)學潛力。&ldquo;然而，在大多數情況下，真菌在實驗室中'保持自我'并且不會產生我們正在尋找的生物活性小分子。換句話說，我們感興趣的大多數基因或生物合成基因簇都是&ldquo;神秘的&rdquo;，這意味著它們沒有充分表達其生物合成潛力。</p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1673670160727/1673670160727.jpg" width="248" height="360" /></p> <p><br />Xue Sherry Gao（攝影：Jeff Fitlow/萊斯大學）</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;指導生物體產生這些醫(yī)學上有用的化合物的遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素在真菌中極為復雜。&rdquo;高說。借助 MBE 平臺，她的團隊可以輕松刪除幾個限制生物活性小分子生產的調控基因。&ldquo;我們可以觀察到消除那些使生物合成機器沉默的因素的協同效應。&rdquo;她說。</p> <p><br />解除抑制后，經過改造的真菌菌株會產生更多的生物活性分子，每個分子都有自己獨特的化學特征。在一次測定中產生的 30 種 NP 中有 5 種是以前從未報道過的新化合物。</p> <p><br />&ldquo;這些化合物可能是有用的抗生素或抗癌藥物。&rdquo;高說。&ldquo;我們正在弄清楚這些化合物的生物學功能是什么，我們正在與貝勒醫(yī)學院的小組合作進行藥理學小分子藥物的發(fā)現。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1673670185099/1673670185099.jpg" width="540" height="386" /></p> <p><br />在一次多重堿基編輯分析中發(fā)現了五種新化合物。Gao 和合作者正致力于發(fā)現新化合物在小分子藥物發(fā)現和開發(fā)方面的潛力。（圖片由高實驗室/萊斯大學提供）</p> <p>&nbsp;</p> <p>由美國國立衛(wèi)生研究院 (National Institutes of Health&nbsp;) 提供的為期五年的資助，Gao 的研究探索了真菌基因組，以尋找合成 NP 的基因簇。&ldquo;美國食品和藥物管理局批準的大約 50% 的臨床藥物是 NP 或 NP 衍生物&rdquo;，而真菌衍生的 NP&ldquo;是一種重要的藥物來源，&rdquo;她說。青霉素、洛伐他汀和環(huán)孢菌素是源自真菌 NP 的藥物的一些例子。</p> <p><br />TN Law 化學與生物分子工程助理教授兼生物工程與化學助理教授高是2022 年美國國家科學基金會著名職業(yè)獎的獲得者。她的實驗室之前的發(fā)現包括一種真菌生物催化劑，制藥商可以用它來控制分子的 3D 結構，以及一種檢測SARS-CoV-2（導致 COVID-19 的病毒）RNA的工具。</p> <p><br />美國國立衛(wèi)生研究院 (GM138207) 和羅伯特&middot;韋爾奇基金會 (C-1952) 支持了這項研究。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學態(tài)度觀點。</p> </blockquote>